Ученые помогли мышам отрастить сердечную мышцу после инфаркта — на этот раз с помощью репрограммирования, заставив кардиомиоциты «помолодеть» и начать делиться. Оказалось, что при этом возможно избежать образования опухолей и эффект тем сильнее, чем раньше начинается лечение (в идеале — еще до самого инфаркта). Метод пока нельзя применить к людям — мышей для этого приходится генетически модифицировать. Работа опубликована в журнале Science.
Многие ткани млекопитающих очень плохо регенерируют, и чем животное старше — тем хуже. Это мешает внутренним органам восстанавливаться после травм и ускоряет старение организма. С этой проблемой теоретически можно справиться с помощью стволовых клеток — но их не всегда можно получить в нужных количествах, их бывает сложно ввести в очаг повреждения и, к тому же, они не всегда хорошо приживаются.
Другой вариант — создать стволовые клетки на месте, прямо внутри поврежденной ткани, или хотя бы научить взрослые клетки делиться. Этого можно добиться с помощью технологии репрограммирования клеток: ввести в них четыре белка-фактора транскрипции (их еще называют 4F, OSKM — по названиям белков или коктейль Яманаки — по имени первооткрывателя), которые заставляют ДНК в клетке переупаковаться. При этом участки со многими генами, которые работают в молодых клетках, раскручиваются и становятся доступны для считывания. А сами клетки могут приобрести некоторые свойства стволовых.
Недавно с помощью подобной технологии ученые частично вернули мышам зрение после травмы глаза. А теперь группа исследователей под руководством Томаса Брауна (Thomas Braun) из Института исследований сердца и легких Общества Макса Планка взялась за регенерацию сердца.
Чтобы доставить белки Яманаки в сердце, ученым пришлось использовать трансгенных мышей — в их ДНК исследователи встроили гены этих четырех белков, но так, чтобы они работали только в кардиомиоцитах (сократительных клетках сердечной мышцы) и только в присутствии антибиотика доксициклина.
Авторы работы поили мышей водой с доксициклином постоянно, и в течение первых шести суток животные не отличались от контрольных, а потом начались изменения. В их кардиомиоцитах усилилось производство сократительных белков, а сердечный выброс сократился — это означало, что в сердце происходят какие-то процессы перестройки. У животных, которым в этот момент прекратили давать доксициклин, то сердце быстро вернулось к обычной работе, то есть процесс получился обратимым.
Те же, у кого продолжили запускать экспрессию белков Яманаки, после 12-го дня начинали болеть и быстро умирали, даже если отменить доксициклин. На вскрытии у них обнаружились опухоли в сердечной ткани. Причем клетки из этих опухолей приживались в ранних мышиных зародышах — это критерий, который позволяет отнести их к эмбриональным стволовым. Таким образом авторы работы подтвердили, что их технология позволяет провести полное репрограммирование клеток in vivo.
Для того чтобы заживлять раны, полное репрограммирование не нужно и даже опасно. Но частичное репрограммирование, которое происходит в первые дни действия доксициклина, может быть полезно — при этом клетки, как исследователи заметили в начале эксперимента, не теряют своей специализации, но приобретают способность делиться.
Чтобы проверить, насколько это влияет на регенерацию, авторы работы опробовали свой метод на модели инфаркта. Они перевязывали у мышей переднюю нисходящую артерию, прерывая тем самым кровоснабжение части миокарда — а животным давали доксициклин перед инфарктом (за 6 дней), сразу после инфаркта, на следующий день или через 6 дней после (имитируя поддерживающую терапию). Оказалось, что последний из вариантов не оказывает серьезного влияния на работу сердца (хотя и уменьшает размер шрама на мышце). А вот первые два позволяют частично восстановить работу мышцы, причем профилактика работает заметно лучше, чем терапия после инфаркта — возможно, еще и потому, что молодые кардиомиоциты более устойчивы к повреждениям, чем пожилые.
Исследователи полагают, что такую технологию можно применять и для других органов, которые плохо регенерируют в организме человека. Но, поскольку генетически модифицировать его в ближайшее время не получится, нужно будет осваивать способы запустить экспрессию белков Яманаки извне — например, через вирусный вектор. Но пока такие эксперименты ставили только на клеточных культурах in vitro — а чтобы перенести их на живых людей, нужно будет научиться точно контролировать репрограммирование и не допускать образования опухолей.
А о том, как частично репрограммирование можно использовать для омоложения организма в целом и почему в него недавно инвестировали Джефф Безос и Юрий Мильнер, мы рассказывали в тексте «Планы на старость».
Иллюстрация к статье:
Обсуждение