Глюкоза помогает синтезировать иммунные сигналы, стимулирующие противовирусное воспаление.
Мы часто слышим, что пациенты с новым коронавирусом страдают от слишком сильного иммунного ответа – защитная иммунная реакция начинает вредить незаражённым тканям, что особенно опасно при хронических заболеваниях. Но такой неоправданно сильный иммунный ответ имеет место не только при коронавирусной инфекции, но и, например, при гриппе. Более того, иммунитет порой продолжает бушевать даже после того, как инфекция пошла на спад.
Мы говорили, что так может происходить оттого, что вирус долгое время остаётся незамеченным: некоторые коронавирусы умеют подавлять сигналы тревоги от заражённых клеток. Другая причина может быть в особенностях самой иммунной системы: как известно, в иммунитет встроены самоограничители, которые регулируют силу иммунных реакций, стараясь, чтобы они были адекватны угрозе. Если есть проблемы с клетками и молекулами, которые работают регуляторами-ограничителями, то есть большая вероятность, что иммунная система при первой возможности пойдёт вразнос.
И ещё одна причина слишком сильного иммунного ответа связана с особенностями обмена веществ. Этот слишком сильный иммунный ответ развивается оттого, что повышается уровень сигнальных белков-цитокинов: их становится всё больше и больше, воспаление всё усиливается и усиливается, иммунные клетки, которые выделяют токсичные вещества для убийства заражённых клеток, выделяют их всё больше и больше, убивая здоровые клетки. Повышенный уровень воспалительных цитокинов и последствия, к которым это приводит, называют цитокиновым штормом.
Но ведь воспалительные цитокины тоже откуда-то берутся – их синтезируют клетки в ответ на вирусную инфекцию. Цитокины, как и любые белки, закодированы в ДНК. Гены цитокинов, как и любые другие гены, могут быть более активными и менее активными. Активность генов зависит от специальных регуляторных белков, называемых транскрипционными факторами: они садятся на ДНК в начале гена и взаимодействуют с белками, которые синтезируют РНК – которая потом пойдёт в цитоплазму и станет матрицей для сборки белков. Синтез РНК называется транскрипцией, и белки-транскрипционные факторы могут транскрипцию подавлять или усиливать.
На генах воспалительных цитокинов транскрипцию усиливает фактор под названием IRF5, или интерферон-регулирующий фактор 5. Но и сам IRF5 тоже может быть активным или неактивным. Сотрудники Уханьского университета пишут в Science Advances, что IRF5 становится активным, когда к нему присоединяется молекула под названием уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамин, или UDP-GlcNAc. Исследователи экспериментировали с мышами, которых после заражения вирусом гриппа ждал цитокиновый шторм – но если у мышей отключали ген фермента, который активировал IRF5, то мыши переносили инфекцию спокойно (как, кстати, и при отключении гена самого IRF5).
Откуда берётся UDP-GlcNAc – активатор IRF5? Он берётся из серии метаболических реакций, которые называются гексозаминовым путём. Синтез UDP-GlcNAc начинается с глюкозы, и тут становится понятно, как связаны вирусная инфекция и слишком сильная иммунная реакция на неё. И вирусу, и иммунным клеткам нужно много глюкозы: во-первых, это источник энергии, во-вторых, она нужна для реакций, в которых создаётся строительное сырьё для более сложных молекул. Но чем больше глюкозы поступает в клетки, тем активнее идут и гексозаминовые реакции, увенчивающиеся UDP-GlcNAc. С одной стороны, всё правильно: против вируса нужны активные действия, и, следовательно, нужны иммунные сигналы-цитокины. С другой стороны, инфекция может уже идти на спад, а IRF5 будет продолжать стимулировать синтез цитокинов, потому что сам будет активирован UDP-GlcNAc.
Как можно догадаться, повышенный уровень глюкозы в крови будет здесь серьёзным фактором риска. Уровень глюкозы повышается при диабете, и хотя при диабете ей трудно проникать в клетки (из-за проблем с инсулином), всё же, если глюкозы оказывается слишком много, она может чрезмерно разогнать реакции синтеза UDP-GlcNAc, и клетка получит слишком активный IRF5.
Больные диабетом действительно часто умирают от осложнений при гриппе и нынешнем COVID-19; и возможно, что и при COVID-19 происходит такая же сахарно-метаболическая переактивация иммунитета. Вероятно, здесь помогли бы средства, снижающие уровень глюкозы, или подавляющие гексозаминовый путь, или же снижающие активность того фермента, который с помощью UDP-GlcNAc активирует IRF5; при этом такие средства, конечно, не должны успокаивать иммунную систему настолько, чтобы она вообще перестала бороться с инфекцией.
Обсуждение