Таргетирование метаболизма холестерина в макрофагах для устранения вирусной инфекции

Таргетирование метаболизма холестерина в макрофагах для устранения вирусной инфекции

Исследование свидетельствует о связи между метаболизмом холестерина и врожденным иммунитетом, — пишет eurekalert.org со ссылкой на Immunity.

При вирусной инфекции макрофаги обнаруживают снижение синтеза холестерина, сопровождаемое усилением экспрессии противовирусных генов, включая интерферон I типа (IFN-I).

IFN-I может индуцировать накопление 25-гидроксихолестерина (25-HC), которое блокирует проникновение вируса. Однако неясно, регулируют ли другие связанные с холестерином метаболические продукты или ферменты врожденный иммунитет.

Ученые провели скрининг уровней экспрессии нескольких ферментов, которые регулируют метаболизм холестерина, чтобы лучше понять, как метаболиты холестерина борются с инфекцией.

Чтобы найти ферменты или соответствующие природные метаболиты холестерина, участвующие в противовирусной инфекции, исследователи провели скрининг дифференциально экспрессированных генов в ткани печени у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, и у мышей, инфицированных вирусом везикулярного стоматита (ВСВ).

DHCR7 (7-дегидрохолестеролредуктаза) представляет собой фермент, который превращает 7-дегидрохолестерин (7-DHC) в холестерин. Пациенты с мутациями Dhcr7 имеют умственную отсталость. Однако роль DHCR7 в врожденном иммунитете неясна. Это исследование показывает, что лечение DHCR7 knock-out (KO) или ингибитором DHCR7 может способствовать активации IRF3 и продукции интерферона I типа (IFNβ) для удаления множества вирусов in vitro или in vivo.

Интересно, что тамоксифен — химиотерапевтический препарат, используемый для лечения рака молочной железы, был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для ингибирования ферментативной активности DHCR7.

Это исследование также показывает, что лечение тамоксифеном ингибирует инфицирование VSV и вирусом Зика на клеточном уровне, что предполагает возможное применение тамоксифена в качестве антиинфекционного средства. Мыши, обработанные ингибитором DHCR7 AY9944, показали значительное увеличение концентрации 7-DHC в сыворотке, что способствует фосфорилированию IRF3 и увеличивает продукцию IFNβ в макрофагах, тем самым защищая мышей от летальных доз VSV или вируса гриппа H1N1.

Кроме того, исследования показывают, что вирусная инфекция усиливает экспрессию AKT3, а лечение 7-DHC дополнительно активирует AKT3. AKT3 непосредственно связывал и фосфорилировал IRF3 на Ser385 вместе с TBK1-индуцированным фосфорилированием IRF3 Ser386 для достижения димеризации IRF3 и полной активации.

В заключение следует отметить, что это исследование показало, что как ингибиторы промежуточного метаболита холестерина 7-DHC, так и ингибиторы DHCR7 способствуют выработке IFN-1 и противовирусному ответу путем активации AKT3 и IRF3. Эти данные могут помочь в разработке новых лекарств для лечения вирусных инфекций. Исследование также дает новое понимание того, как метаболизм холестерина регулирует врожденный иммунитет.

Самые свежие новости медицины в нашей группе на Одноклассниках

Оставить комментарий

Вы можете использовать HTML тэги: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>