Сотрудники лаборатории вычислительных систем и прикладных технологий программирования НИВЦ МГУ запустили масштабные расчёты на суперкомпьютере «Ломоносов», которые помогут найти лекарство прямого действия от коронавируса. В состав научной группы входят ведущий программист Алексей Сулимов, программист Данил Кутов, аспирантка кафедры медицинской физики физического факультета МГУ Анна Тащилова и аспирант факультета фундаментальной медицины МГУ Иван Ильин. Результаты работы проверят экспериментально в лаборатории противовирусных и дезинфекционных средств Института вирусологии имени Д.И.Ивановского.
Поиск и создание новых лекарственных препаратов, которые смогут бороться с трудноизлечимыми заболеваниями, — одна из важнейших проблем, для которых суперкомпьютерные технологии дают эффективные альтернативные способы решения. Чтобы найти основу для создания противовирусных препаратов прямого действия, воздействуя молекулами потенциального лекарства на активные центры белков-мишеней нового коронавируса SARS-CoV-2, необходимо использовать сверхмощные вычислительные системы. Они помогают значительно ускорить подбор молекул для будущих лекарств благодаря уникальным наукоемким технологиям молекулярного моделирования и докинга (метода моделирования молекул, предсказывающего наиболее выгодную для образования устойчивого комплекса ориентацию и конформацию одной молекулы в центре связывания другой и дающего оценку энергии связывания этих молекул друг с другом).
Задача создания таких препаратов трудная: её пытаются решить для других коронавирусов этого же семейства с 2003 года, когда появились первые коронавирусы SARS-CoV; за это время многое стало понятно в функционировании этих вирусов и в структуре их белков, но эффективные противовирусные препараты прямого действия для этого семейства вирусов так пока не созданы. Для успеха такой разработки необходима непрерывная и дружная работа целого конвейера: поиск с помощью докинга в больших базах нужных молекул, дизайн новых молекул и их суперкомпьютерный докинг, экспериментальное тестирование активности найденных молекул, синтез новых молекул и экспериментальная проверка их активности. Даже когда новые соединения перейдут на доклинические испытания на животных и далее на клинические испытания на людях, этот конвейер не должен останавливаться, так как из-за токсичности даже на последнем этапе клинических испытаний могут выявится опасные побочные эффекты и новое соединение сойдет с дистанции.
«Докинг, как и другие методы молекулярного моделирования, основан на описании взаимодействия белков-мишеней и низкомолекулярных молекул будущих лекарств, которые блокируют работу этих белков. Для многих болезней определены белки, которые отвечают за развитие патологий. Это могут быть вирусные белки, отвечающие за размножение вируса в организме или собственные белки человека, которые работают неправильно. И если мы заблокируем работу такого белка-мишени с помощью молекулы, которая избирательно свяжется с ним в его активном центре, то развитие болезни приостановится», — рассказал заведующий лабораторией вычислительных систем и прикладных технологий программирования НИВЦ МГУ Владимир Сулимов.
В настоящее время на суперкомпьютере МГУ «Ломоносов» запущены масштабные расчеты, которые будут длиться несколько дней. На основе анализа структуры вируса и определения его белков-мишеней, которые наиболее перспективны для воздействия лекарства, учёными был выбран один из таких белков, проанализирована пространственная структура белка и его комплексов с различными ингибиторами из открытой базы Protein Data Bank. На основе таких структур сделаны модели для докинга. Проведен предварительный докинг молекул, закристаллизованных вместе с этим белком, выявлены особенности активного центра этого белка и, в результате, выбрана одна из моделей белка-мишени для дальнейшего докинга большого количества соединений, среди которых необходимо найти молекулы, наиболее сильно связывающихся с белком-мишенью.
Опыт показывает, что это только начало, а реального успеха с экспериментальным подтверждением можно ожидать не ранее чем через несколько месяцев, причем многое в этом успехе определяется квалификацией экспериментаторов и наличием у них соответствующих тест-систем, особенно тест-систем in vitro, когда напрямую проверяется действие молекулы на белок-мишень, возможностями синтеза новых соединений.
Иллюстрация к статье:
Обсуждение